Категорія субстанції була провідною в онтології Нового часу. В загальних рисах субстанцію мислили як основу світу, абсолютне буття, яке існує безвідносно. Це буття є причиною самого себе, воно не породжується і не визначається чимось іншим. Будучи першопричиною, субстанція визначає все суще. Для матеріалістів такою субстанцією є матерія, для ідеалістів — Бог. Так розуміли субстанцію раціоналісти Нового часу (Декарт, Спіноза, Вольф).

Крім основного значення, поняття «субстанція» мало й більш конкретні:

— незмінна основа мінливих явищ. В цьому значенні субстанцією можна вважати атоми Демокріта, монади Лейбніца, речовину (матерію) матеріалістів XVII—XVIII ст.;

— субстрат як носій певних властивостей, те, що зв’язує властивості в щось єдине. У даному разі під субстанцією розуміється тіло, річ, речовина.

Найбільшого поширення поняття субстанції набуло в раціоналістичній філософії Нового часу. Емпіризм заперечував це поняття, оскільки в досвіді не представлені ні першопричина, ні незмінна основа явищ, ні субстрат властивостей. І. Кант розумів під субстанцією апріорну форму, яка так упорядковує досвід, що в мінливому завжди є щось незмінне. Завдяки ідеї субстанції як чомусь незмінному, на думку Канта, можлива наука. Гегель осмислює субстанцію як суб’єкт (ідея, Бог), який сам себе розвиває через творення світу і його пізнання. Завдяки цьому він усю різноманітність буття розглядає як ступені розвитку одного і того ж.

У сучасній філософії поняття «субстанція» в традиційному значенні вживається хіба що в марксизмі та неотомізмі. Марксизм субстанцію ототожнює з матерією і цим ставить під сумнів доцільність його вживання як окремого поняття. Неопозитивізм, продовжуючи емпіричну лінію, стверджує, що поняття субстанції, як і більшість філософських понять, не верифікується, воно, отже, позбавлене сенсу.